Найдены новые механизмы гибели клеток при нейродегенеративных нарушениях

Автор: Olga · Опубликовано 02.03.2019 · Обновлено 02.03.2019

Исследователи из Королевского колледжа Лондона обнаружили новые механизмы гибели клеток, которые могут быть вовлечены в развитие тяжелых нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.

Это исследование, опубликованное в британском научном журнале «Current Biology», может привести к новым терапевтическим подходам для лечения или замедления прогрессирования нейродегенеративных состояний, которые в настоящее время неизлечимы.

Многие современные методы лечения подобных заболеваний направлены на повышение клеточного клиренса (очищения), который может ухудшиться, а не на то, чтобы смягчить нейродегенеративные симптомы. Поэтому необходимость искать новые стратегии лечения является неотложной задачей. Нейродегенеративные состояния характеризуются прогрессирующей потерей функций мозга, пациенты начинают терять контроль над движениями, балансом, памятью и речью – подобно тому, что происходит под влиянием сильного алкогольного опьянения. В настоящее время неизвестно, как и почему клетки головного мозга утрачивают функциональность, особенно на конечной стадии деменций.

Ученые исследовали дисфункциональные процессы мозговых клеток плодовых мух и мышей, которые схожи с таковыми у человека. Они обнаружили, что при дегенеративных состояниях нервные клетки в определенных областях мозга застаиваются, становятся неспособными удалять токсины или старые и дисфункциональные клеточные структуры, что является естественным процессом, известным как аутофагия.

Аутофагия – это механизм, при котором мозг разбивает клеточные отходы на элементарные части, которые затем перерабатываются и используются для создания и обновления клеток мозга. Устойчивая задержка процесса аутофагии означает, что нейроны неспособны «очистить» мозг, и это приводит к накоплению токсинов. По сути, клетки запутываются и начинают утилизировать важные внутренние компоненты, а не отходы, что приводит к потере их функциональности и, в конечном счете, к гибели.

Это новое понимание того, как нервные клетки могут погибнуть от самоочищения, имеет важные последствия для терапевтических подходов, направленных на коррекцию аутофагии. В то время как современные методы лечения направлены на повышение клеточного клиренса, в данном исследовании авторы смогли нейтрализовать конкретные патологические процессы, которые мешают нормальному клеточному самоочищению. Ученые показали важность аутофагии для всех дегенеративных неврологических состояний, выявили механизмы, нарушение которых приводит к преждевременной гибели здоровых клеток мозга.

Аппоптосин – убийца нейронов

Установлена связь между белком аппоптосином и гибелью нейронов при нейродегенерации

Ученые Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорда-Бернема установили роль белка аппоптосина (appoptosin) в индукции процесса «самоубийства» нейронов при ряде неврологических заболеваний. Белок аппоптосин может стать мишенью новых препаратов для лечения болезни Альцгеймера и черепно-мозговых травм.

Когнитивные расстройства и потеря памяти у больных с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, и черепно-мозговыми травмами обусловлена гибелью нейронов, основные причины которой ученым и нужно понять в первую очередь, чтобы лучше диагностировать и лечить эти неврологические заболевания.

Профессор Научно-исследовательского центра неврологии, старения и стволовых клеток дель Э. Вебба (Del E. Webb Neuroscience, Aging, and Stem Cell Research Center) при Сэндфорд-Бернем Хуаси Сюй (Huaxi Xu), PhD, и его группа изучают белок аппоптосин и его роль в развитии нейродегенеративных заболеваний в течение последних нескольких лет. Уровни аппоптосина в головном мозге стремительно возрастают при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера и инсульт, а наиболее ярко этот подъем выражен после черепно-мозговых травм.

Аппоптосин известен своим участием в синтезе гема – молекулы, переносящей железо (вспомните гемоглобин, придающий красный цвет нашей крови). Но что общего имеет гем с умирающими клетками мозга? Как доктор Сюй и его коллеги объясняют в своей статье, опубликованной в журнале The Journal of Neuroscience (Zhang et al., Appoptosin is a Novel Pro-Apoptotic Protein and Mediates Cell Death in Neurodegeneration), избыток гема приводит к сверхсинтезу активных форм кислорода – разрушающих клетки радикалов и пероксидов – и апоптозу – строго регулируемому процессу запрограммированной клеточной смерти. Это означает, что причиной гибели нейронов являются избыток аппоптосина и избыток гема.

В образцах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и инфарктом и грызунов с моделью инсульта, а также в нейронах, обработанных бета-амилоидом и глутаматом уровни взаимодействующего с белком-предшественником бета-амилоида (APP) белка аппоптосина повышены. Аппоптосин индуцирует образование активных форм кислорода и каспазозависимый апоптоз нейронов (красные). (Фото: Sanford-Burnham Medical Research Institute)

Профессор Сюй и его группа не только расшифровали опосредованный аппоптосином и гемом механизм нейродегенерации, но и сделали очень важное наблюдение: подавление аппоптосина в лабораторных клеточных культурах предотвращает смерть клеток. Этот факт позволяет предположить, что аппоптосин является новой перспективной мишенью препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Сейчас ученые изучают функции аппоптосина на мышиных моделях и занимаются поиском новых методов лечения, мишенью которых будет этот белок.

«Так как при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, важную роль в гибели клеток играет нарушение регуляции аппоптосина, мы ищем малые молекулы, которые модулируют его экспрессию или активность. Затем мы определим, могут ли эти соединения быть потенциальными препаратами для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний», — объясняет доктор Сюй.

Однако затормозить вышедшую из-под контроля экспрессию аппоптосина – нелегкая задача. Прежде всего, потому что нам по-прежнему необходимо, чтобы этот гем-образующий белок функционировал на нормальном уровне и наша кровь переносила железо. В одном из предыдущих исследований было установлено, что мутация в кодирующем аппоптосин гене приводит к развитию анемии.

«Слишком много чего-либо – это плохо, но плохо и слишком мало», – отмечает профессор Сюй.

Новые методы лечения нейродегенеративных заболеваний и черепно-мозговых травм остро необходимы. По данным Centers for Disease Control and Prevention (CDC), каждый год черепно-мозговые травмы получают около 1,7 миллиона жителей США. Это острое состояние, но оно может привести и к отдаленным последствиям – эпилепсии и увеличению риска развития болезней Альцгеймера и Паркинсона.

Ученые предположили, как гибнут нейроны при нейродегенеративных заболеваниях

Процессы, лежащие в основе широкого спектра неврологических заболеваний, могут быть вызваны нарушением аутофагии — механизма, с помощью которого мозг очищается от погибших клеток и токсинов.

Изображение: SMA News Today

Особую проблему в неврологии представляют нейродегенеративные заболевания, при которых происходит постепенная гибель клеток мозга. Чаще всего это сопровождается потерей памяти, изменениями психики и расстройствами движения. В эту группу входят болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, а также другие менее распространенные патологии. При этом точные механизмы, приводящие к гибели клеток, пока неясны, что затрудняет разработку патогенетических методов лечения.

Попытку разрешить эту проблему предприняли ученые из Королевского колледжа Лондона (King’s College London). По мнению Манолиса Фанто (Manolis Fanto) и его коллег, гибель нейронов может быть связана с нарушением аутофагии – процесса поглощения гибнущих и уже погибших клеток здоровыми. В норме аутофагия необходима для очищения ткани мозга от шлаков и токсинов, образующихся после гибели нейронов. В своей работе, опубликованной в журнале Current Biology, они приводят экспериментальные результаты, демонстрирующие состоятельность предложенной гипотезы.

Выяснилось, что у мышей, а также в культуре человеческих клеток остановка аутофагии приводила к увеличению концентрации токсических продуктов обмена и распада в ткани. Это, в свою очередь, негативно воздействовало на здоровые клетки. Они начинали выбрасывать во внешнюю среду жизненно необходимые соединения и накапливать в себе токсины, что приводило к нарушению их функции и гибели.

«Мы показали, как остановка аутофагии способствует гибели клеток. Раньше этот механизм не изучался», – прокомментировал Фанто результаты проведенной работы. Новая теория может объяснить, почему при некоторых нейродегенеративных заболеваниях использование лекарственных средств, усиливающих клеточный транспорт, могут привести к ухудшению симптоматики. Она также может способствовать разработке новых лекарств, блокирующих этот патологический путь.

Больше новостей и статей, посвященных нейродегенеративным заболеваниям и болезни Паркинсона, в тематическом разделе нашего портала.

Клеточная терапия нейродегенеративных заболеваний

Терапия нейродегенеративных заболеваний: возможности и перспективы Г.НИККА, д.м.н., профессор, Т. ПИРОТ, д.м.н., профессор Отделение стереотаксической нейрохирургии университетского неврологического центра г. Фрайбурга, Германия Журнал «Медицинский совет» №7-8 (2010)

Опубликовано на сайте «Ремедиум»

Несмотря на то, что нейротрансплантация опробована на нескольких сотнях пациентов, она является экспериментальным методом лечения нейродегенеративных заболеваний. Пересадка человеческих фетальных тканей при болезни Паркинсона позволяет не только уменьшить симптоматику, прежде всего акинезию и ригидность, но и добиться устранения дискинезии и тремора у многих больных. В отдельных случаях могут развиться тяжелые вторичные двигательные нарушения. В настоящее время изучаются триггерные факторы этих нежелательных явлений и прогностические критерии.

Исследования возможностей нейротрансплантации при болезни Хантингтона показали, что донорские ткани сохраняются в окружении пораженных участков мозга без каких-либо признаков вовлечения в патологический процесс. Данные по изменению функционального статуса оказались неоднозначными. Тем не менее, группе французских трансплантологов, применявших усовершенствованный протокол, удалось продемонстрировать эффективность клеточной терапии.

Нейротрансплантация является многообещающим инновационным способом лечения нейродегенеративных заболеваний. При использовании оптимизированной методики можно достичь стойкой клинической ремиссии. В ходе дальнейших исследований предстоит определить условия, необходимые для проведения успешной терапии с минимальным риском развития побочных эффектов. Одновременно ведется фундаментальная работа по поиску альтернативных источников клеток, а новые стратегии их культивирования позволяют широко внедрять данный метод.

Нейродегенеративные заболевания, особенно идиопатический паркинсонизм и хорея Хантингтона, снижают качество жизни пациентов, ведут к потере самостоятельности и вызывают потребность в постоянном уходе.

Типичными проявлениями болезни Паркинсона являются оскудение двигательной сферы, ригидность мышц и тремор, обусловленные дегенерацией дофаминергических нейронов полосатого тела и, как следствие, дефицитом дофамина в базальных ганглиях. К сожалению, в настоящее время современная медицина не располагает средствами, которые могли бы остановить этот процесс.

Причиной болезни Хантингтона является мутация гена, кодирующего белок хантингтин. Однако механизмы, запускающие гибель клеток и патогенез функциональных ограничений до сих пор полностью не выяснены. Для данной патологии характерна моторная симптоматика (гипер- или брадикинезии), а по мере прогрессирования заболевания – развитие когнитивных и психических нарушений. Лечебные мероприятия ограничиваются проведением симптоматической терапии.

Паркинсонизм и хорея Хантингтона на протяжении многих лет являются краеугольным камнем клинических исследований по нейрореставрационной терапии [1].

Интрацеребральная трансплантация на животных моделях

Болезни Паркинсона и Хангтингтона развиваются лишь у человека. Однако их проявления и патогенетические особенности могут быть воспроизведены у животных химическим путем. Для имитации паркинсонизма крысам между передним мозговым трактом и полосатым телом или непосредственно в стриатум вводится нейротоксин – 6-гидроксидофамин. Пересадка в полосатое тело пораженных животных тканей вентрального мезенцефалона уменьшает акинетико-ригидную симптоматику. Комбинированная гомотопическая трансплантация в черное вещество мозга дает дополнительные функциональные преимущества и стабилизирует результат [1].

Рисунок 1. Животная модель болезни Паркинсона (А), полученная путем унилатеральной инъекции 6-гидроксидофамина, вызывающей потерю дофаминергической иннервации гемисферы при полном сохранении ее с противоположной стороны и соответствующий контралатеральный дефицит сенсомоторных реакций. Выделенные микрохирургически ткани вентрального мезенцефалона обрабатывают механически и ферментативно.

Клеточную суспензию стереотаксически имплантируют в пораженную область мозга.

Аналогичным образом, с помощью введения иботеновой или квинолиновой кислот, моделируется болезнь Хантингтона. Доказано позитивное влияние трансплантации на моторные и когнитивные функции таких животных. Трансгенных мышей с патологией Хантингтона для оценки эффективности подобной терапии использовали редко. Однако проведенные на них эксперименты позволили подтвердить жизнеспособность трансплантата [2].

Клинические исследования по нейротрансплантации

Нейротрансплантация является многообещающим инновационным способом лечения нейродегенеративных заболеваний, при использовании оптимизированной методики можно достичь стойкой клинической ремиссии.

Болезнь Паркинсона стала первым нейродегенеративным заболеванием, на котором апробировали клеточную трансплантацию. В рамках испытаний операции проводились уже в конце 80-х и в 90-е годы прошлого века. Клинические исследования в Европе стартовали с унилатеральной пересадки фетальных человеческих клеток двум пациентам из шведского города Лунд, однако результаты не были впечатляющими. Позднее в неконтролируемом открытом исследовании оперативная техника была оптимизирована. Производилось стереотаксическое вмешательство с намеченной целью в области чечевицеобразного или хвостатого ядер. Улучшение по шкале UPDRS доходило до 40%. Объективно отмечали редукцию акинезии, ригидности, тремора и дискинезий. Появлялась возможность уменьшения доз медикаментозных препаратов [3,4].

Эффект был отсроченным и наступал примерно через 6 мес. Периоды «включения» постепенно удлинялись, и дозировки лекарств существенно снижались. Пациенты, которым в анамнезе для коррекции дискинезии требовалась медикаментозная терапия, после трансплантации обходились без нее [3,4]. По данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) наблюдалось долгосрочное восстановление церебрального метаболизма углеводов, в том числе вне базальных ганглиев [4,5].

Многочисленные методические расхождения в заборе и хранении материала или выборе целевых структур мозга отличали приведенные работы от проводившихся ранее открытых исследований. Международный консорциум из ведущих нейротрансплантационных центров в Северной Америке и Европе анализирует данные подвергшихся трансплантации лиц, чтобы разработать протоколы для будущих исследований, которые позволят достичь стабильного положительного результата лечения и свести к минимуму вероятность осложнений.

Хотя в контролируемых исследованиях клинического улучшения достигали лишь некоторые больные, у большинства оно было очевидным и стойким [3,4,8,9]. Посмертное гистологическое обследование показало, что трансплантированные фетальные ткани сохраняют жизнеспособность, по меньшей мере, в течение 16 лет и трансформируются в зрелые дофаминергические нейроны [10-12]. Донорские клетки устанавливают связи с нервной системой реципиента. При этом у некоторых пациентов уже спустя 3 года после вмешательства возникает полноценная иннервация скорлупы чечевицеобразного ядра за счет трансплантата.

Рисунок 2. А: Трансплантат, окрашенный крезиловым фиолетовым, при небольшом увеличении. Клетки из темно-фиолетовых скоплений расселяются на периферию (нечеткий край). B+C: Большое увеличение после иммунофлюорисцентного окрашивания. Красные клетки – специфический стриальный тип (трансплантат).

Зеленые волокна принадлежат реципиенту и образуют контакты с телами инъецированных нейронов

В отличие от паркинсонизма при болезни Хангтингтона трансплантируются ГАМКергические нервные клетки ганглионарных бугорков. В проведенном в США систематическом исследовании, включившем 3 пациентов [Kopyov, 1998], у 2 и них отмечалось незначительное улучшение двигательной и нейропсихической функций. Использовались клетки латерального ганглионарного бугорка. Как и в случае с болезнью Паркинсона, источником тканей служил абортивный материал. Целевой областью были хвостатое и чечевицеобразное ядра.

В еще одном американском исследовании, охватившем 7 больных из г. Тампа (Флорида), также имплантировали клетки латерального бугорка [13]. Один пациент был исключен из-за объемной субдуральной гематомы, возникшей при падении и существенно утяжелившей его состояние. В отношении остальных прооперированных сообщается об улучшениях в двигательной сфере спустя 12 мес после вмешательства. Между тем ПЭТ, проведенная через 2 года, выявила значительное уменьшение плотности стриальных D1- и D2-рецепторов по сравнению с контрольной группой. Авторы уклонились от однозначной интерпретации этих данных, ссылаясь на отсутствие гистологического подтверждения. Обсуждались варианты отмирания трансплантата или влияния техники диссекции [15].

Обнадеживающие результаты получила группа французских ученых, выполнивших трансплантацию 5 пациентам в рамках пилотного исследования после двухгодичного предоперационного наблюдения. Через 24 мес у 4 больных наблюдалось стойкое улучшение когнитивных и моторных функций [16]. ПЭТ подтвердила повышение метаболизма глюкозы в лобной доле и полосатом теле троих наиболее стабильных больных. У четвертого, выигрывавшего клинически в меньшей степени, в зоне трансплантата образовалась киста. Следует обратить внимание на методические особенности этой работы: с каждой стороны вводились ткани от единственного или максимум двух доноров, ганглионарную область иссекали целиком и проводили 3-кратную иммуносупрессию. По истечении 6 лет эффект сохранился у всех трех пациентов. За эти годы клиника заболевания увеличилась незначительно. Когнитивные расстройства положительно ответили на терапию [17].

Объединение нейротрансплантологов Великобритании под руководством кадриффского центра мозга поставили цель изучить безопасность клеточной трансплантации в исследовании «NEST-UK». У 4 набранных пациентов не было зарегистрировано абсолютно никаких интра- или периоперационных осложнений. Однако в связи с принятием новых правовых норм работа была приостановлена и ее возобновление планируется в конце 2010 г.

В настоящее время проводится контролируемое многоцентровое европейское исследование эффективности клеточной терапии. Дизайн исследования предполагает выполнение трансплантации через 6 или 18 мес после рандомизации, что позволит проверить гипотезу о преимуществах раннего вмешательства.

Рисунок 3. Планирование операции трансплантации человеческих фетальных стволовых клеток

пациентке с болезнью Хантингтона

Во Фрайбургской серии трансплантации были сделаны 18 пациентам. Все операции прошли без осложнений. Риск передачи заболеваний от донора к реципиенту сведен к минимуму благодаря программе тщательного скрининга биологических образцов. Согласно литературным данным, при посмертных гистологических исследованиях отмечалась иннервация трансплантата нейронами реципиента. В пересаженных клетках не было выявлено признаков, характерных для болезни Хангтингтона [18]. На трансплантат не распространялся патологический процесс и в нем идентифицировали зрелые нейроны, экспримирующие регионспецифические маркеры [19]. Во Фрайбурге получен посмертный гистологический препарат одного больного. Его трансплантат был выделен из тканей всей ганглионарной области. На момент изучения пересаженные клетки уже имели признаки региональной дифференцировки, хотя еще не все маркеры зрелых нейронов были налицо. Следует отметить, что данный случай отличался наименьшим сроком после проведения операции из описанных в литературе [20].

Предметом следующего исследования являются массивные патологические реакции со стороны трансплантата. Сообщается о результатах вскрытия 3 пациентов, которым вводили клетки латеральных бугорков [21]. Отличительной особенностью была выраженность поражения церебральных тканей реципиента. Наряду с этим в человеческом препарате впервые были обнаружены кортикостриальные глутаматергические проекции, расцениваемые на основании опыта с животными моделями как признак функциональной интеграции трансплантата. Тем не менее, исследователи пришли к выводу о патологической роли указанных изменений, мотивируя это тем, что болезнетворное окружение посредством таких связей повреждает пересаженные клетки. Похожий механизм обсуждался и при болезни Паркинсона. С другой стороны, в трансплантате не было найдено типичных для болезни Хангтингтона аггрегатов убиквитина.

Кроме того, в исследуемых образцах отмечена массивная локальная иммунная активность, возможно указывающая на реакцию отторжения. Подобное толкование гармонирует с прочими упоминаниями об отторжениях трансплантата и подчеркивает необходимость изучения нейроиммунологических основ аллотрансплантации.

Перспективы нейротрансплантации и задачи будущих исследований

Проведенные исследования показали, что при надлежащей методологии и соблюдении критериев селекции клеточная трансплантация является эффективным и безопасным способом лечения. В будущем изучение стволовых клеток поможет заменить сомнительные с этической точки зрения фетальные ткани иными клеточными ресурсами, например индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками. В свою очередь на современном этапе научные исследования с фетальными тканями уже внесли большой вклад в развитие нейротрансплантации: позволили определить показания и противопоказания к ее выполнению, а также оптимизировать методику.

Эксперименты на животных с атипичным синдромом Паркинсона обозначили возможности нейрореставрационной терапии при лечении данной патологии у людей. Положительные результаты клинических исследований должны вдохновить ученых на интенсификацию работы в этой области в ближайшие годы. Тем не менее, учитывая большое число нерешенных проблем и открытых вопросов, клеточная терапия пока не может быть выпущена за рамки научного поиска.

Нейродегенеративные заболевания головного мозга: виды, симптомы и прогноз

1. Этиология 2. Патогенез 3. Клинические проявления 4. Б. Паркинсона 5. Деменция Альцгеймера 6. Хорея Гентингтона 7. Атаксия Фридрейха 8. Боковой амиотрофический склероз 9. Диагностика 10. Лечение

Заболевания головного мозга становятся эпидемией в наше время. Ритмы жизни, демографическое постарение населения, экология и особенности образа жизни обуславливают огромное количество болезней нервной системы. Одни из них острые и развиваются стремительно. Течение других – растянуто на годы. Ученые выделяют группу заболеваний, прогрессирование которых очень медленное – в течение многих десятилетий. Однако предотвратить при этом неизбежный процесс гибели нейронов головного мозга невозможно. Такие заболевания называют нейродегенеративными.

Нейродегенеративные процессы встречаются при следующих заболеваниях:

Процесс гибели нейронов идет абсолютно у всех людей. Считается, что скорость такой «физиологичной» нейродегенерации составляет 4% от всех нейронов головного мозга в 10 лет.

Первопричины большинства нейродегенеративных заболеваний до сих пор неизвестны. Это в первую очередь затрудняет лечение патологии. Считается, что гибель нейронов головного и спинного мозга происходит из-за генетических поломок, которые могут быть переданы по наследству или быть приобретены в течение жизни. При этом наследственные факторы предрасположенности к развитию нейродегенеративных заболеваний совсем не обязательное условие развития гибели нейронов. Количество пациентов, имеющих отягощение наследственного анамнеза, не превышает 3%.

Провоцируют нейродегенеративные процессы:

инфекции;
травмы головы;
стрессовые ситуации;
дисциркуляторные процессы головного мозга;
гормональные нарушения;
патология иммунной системы.

При нейродегенеративных заболеваниях страдает преимущественно центральная нервная система. Однако часть болезней развивается с поражением периферических мотонейронов, корешков и нервно-мышечного аппарата. Механизм гибели нейронов может отличаться у различных заболеваний. При этом локализация и функциональная нагрузка самих нервных клеток головного и спинного мозга также может разниться. Основой нейродегенерации являются генетически обусловленные изменения клеточных биохимических процессов. В зависимости от того, какой белок преобразуется в процессе патологических обменных реакций, дегенерация ЦНС подразделяется на:

таупатии (деменция Альцгеймера, кортикобазальная дегенерация, надъядерный парез взора);

синуклеопатии (болезнь Паркинсона, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви, дегенерация фронтотемпоральных долей с TDP-43);

фузопатии (патология промежуточного филамента и базофильных включений);

тринуклеотидные заболевания (атаксия Фридрейха, наследственные спиноцеребеллярные дегенерации, хорея Гентингтона).

Кроме этого, к нейродегенеративным заболеваниям относят прионные болезни, патологии мотонейрона, нейроаксональные дистрофии и семейную энцефалопатию с включениями нейросерпина. Пути гибели нейронов при данных патологиях до конца не выяснены.

Клинические проявления

Нейродегенеративные заболевания могут проявиться в любом возрасте, в том числе и у детей. Однако чаще всего центральная нервная система реагирует клиническим дебютом спустя 10-30 лет с момента начала гибели нервных клеток. Это объясняется значительным количеством компенсаторных механизмов мозга. При этом функции погибших нейронов берут на себя другие нервные клетки. Однако при истощении подобной защиты начинает формироваться симптомокомплекс болезни. Клинические признаки заболевания зависят от того, какие нейроны подверглись преимущественному разрушению.

Мозг человека чрезвычайно пластичен и имеет огромные компенсаторные возможности. Именно поэтому большинство нейродегенеративных заболеваний не проявляют себя клинически в течение нескольких десятилетий.

В большинстве случаев описание нейродегенеративных заболеваний ЦНС включает в себя симптомы:

снижения когнитивных функций вплоть до деменции;

двигательных нарушений;

галлюцинозов;

психо-эмоциональных расстройств;

вегетативной дисфункции.

Б. Паркинсона

Заболевание проявляется дегенерацией дофамических нейронов. Поражение происходит преимущественно в черной субстанции и других структурах стриопаллидарной системы. При истощении нейромедиаторной активности нейронов формируется гипертонически-гипокинетический синдром. Пациенты отмечают скованность движений, появляется специфический тремор рук (изначально поражается одна верхняя конечность), постепенно присоединяется дрожание ноги, головы, наблюдается повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу. Постепенно развивается постуральная неустойчивость. Имеются наследственные формы болезни.

Деменция Альцгеймера

При заболевании в нейронах накапливается чрезмерное количество белков – бета-амилоида и тау-протеина. За счет изменения клеточных включений разрушаются нейроны и их синаптические связи в коре больших полушарий и определенных подкорковых структурах. Деменция Альцгеймера проявляется прогрессирующим грубым слабоумием. Для начала развития клинических симптомов характерно умеренное снижение памяти и рассеянность внимания. Постепенно пациент становится не способным воспроизвести только что полученную информацию, нарушается и долговременная память. Пациенты не могут ориентироваться в месте, времени и собственной личности. Прогрессирование заболевания приводит к потере критики к собственному состоянию и к необходимости постоянного присмотра и ухода за больным.

Хорея Гентингтона

Морфологическим субстратом заболевания является дегенерация коры лобной и теменной долей, а также подкорковых образований, преимущественно стриарной системы.

Хорея Гентингтона имеет наследственную природу. Передается по аутосомно-доминантному типу со 100% пенетрантностью гена.

Клинические проявления болезни сводятся к:

интеллектуальным нарушениям (снижению памяти, внимания, изменения мышления с постепенным развитием деменции);
гипркинетико-гипотоническому синдрому (проявляются быстрые нерегулярные экстрапирамидные гиперкинезы в сочетании со снижением мышечного тонуса);
эндокринным и нейротрофическим расстройствам.

Атаксия Фридрейха

Нейродегенерация характеризуется гибелью нейронов задних и боковых столбов спинного мозга, задних корешков, мозжечка, подкорковых ядер и коры больших полушарий. За счет такой локализации патологического процесса в клинической картине сочетаются мозжечковая и сенситивная атаксии, страдает мышечно-суставное чувство, а также вибрационная и тактильная чувствительности, формируются афферентные парезы конечностей. В большей степени поражаются ноги. Кроме этого, при атаксии Фридрейха страдает сердечная мышца, деформируется скелет (позвоночный столб, суставы стопы и кисти), эндокринные нарушения и катаракта.

Боковой амиотрофический склероз

После клинического манифестирования боковой амиотрофический склероз прогрессирует крайне быстро.

Диагностика

В настоящее время активно идет поиск новых методов диагностики нейродегенеративных заболеваний, которые смогут подтвердить диагноз еще до клинического проявления болезни.

Ранняя диагностика нейродегенеративных заболеваний на доклиническом этапе способна увеличить шансы пациента на более эффективное лечение

Однако в настоящее время подобные процедуры не внедрены в практическую медицину. Основными консультативными и лабораторно-инструментальными методами подтверждения гибели нейронов являются:

компьютерная и магнитно-резонансная томография;
позитронно-эмиссионная томография;
исследование биохимических показателей крови;
ангиография;
консультации кардиолога, оториноларинголога, офтальмолога;
нейропсихологическое исследование.

Для выявления заболеваний с поражением нервно-мышечного аппарата используют электронейромиографию и игольчатую миографию. Оценивается скорость передачи нервного импульса, ирритация переднероговых нейронов и само мышечное волокно.

К сожалению, генетически запрограммированную гибель нейронов остановить невозможно. Специфическое лечение в связи с отсутствием четкого представления об этиологии болезней не разработано. Поэтому нейродегенеративные заболевания считаются неизлечимыми болезнями. Однако существуют лечебные мероприятия, направленные на снижение активности атрофии нервных клеток мозга, а также на улучшение состояния пациента.

Намного проще бороться с нейродегенеративными заболеваниями на ранних стадиях их развития.

Основными направлениями терапии являются:

коррекция коморбидной сопутствующей патологии;
защита нейронов лекарственными средствами;
борьба с оксидативным стрессом клеток
ликвидация психо-эмоциональных составляющих болезни;
когнитивная поддержка.

Лечение конкретного заболевания будет зависеть от причины его возникновения, механизмов развития нейрональной гибели и клинических проявлений болезни. Например, лечение разрушенных базальных ядер паллидарной системы при болезни Паркинсона подразумевает использование предшественников дофамина и его аналогов.

Наряду с лекарственной терапией лечение может включать в себя применение стереотаксических операций, позволяющих достичь баланса нейромедиаторов и компенсировать течение заболевания.

Последнее время широко обсуждается лечение нейродегенеративных заболеваний ростовыми нейротрофическими и стволовыми клетками, изыскиваются пути контроля и регуляции над процессом их естественного синтеза.

«Наша задача — спасти нейроны от гибели»

И нсульт головного мозга — второй по количеству жертв «убийца» людей в мире. Среди причин смертности впереди только инфаркт миокарда. В России ежегодно регистрируется порядка 400 тысяч случаев инсульта, и 35% из них с летальным исходом. Смертность от этой болезни у нас в четыре раза выше, чем в США и Европе. Причем речь идет о людях всех возрастов, а не только о пожилых, как принято считать. Намного больше инсульту подвержены жители мегаполисов. Лидеры печальной статистики — Москва и Санкт-Петербург.

Наиболее тяжелый вид инсульта — геморрагический. В результате травмы или нарушения прочности стенок рвутся сосуды и происходит кровоизлияние в мозг.

Но наиболее часто регистрируется ишемический инсульт. В этом случае нейроны погибают из-за нарушения кровообращения, а также из-за того, что к тканям мозга перестают поступать кислород и питательные вещества. Доля ишемического инсульта — порядка 80% от общего числа случаев, и часто он становится причиной инвалидности. Лишь каждый восьмой пациент, перенесший ишемический инсульт, восстанавливает свое здоровье в полном объеме. Остальные же случаи заканчиваются или смертью, или инвалидностью.

Гибель нейронов сопровождается реакциями, аналогичными тем, что происходят в клетках иммунной системы при воспалении. В результате начинают гибнуть живые нейроны — развивается лавинообразный процесс, затрагивающий обширные зоны мозга

Процесс гибели клеток мозга называется нейродегенерацией. При различных заболеваниях — эпилепсии, ишемии, болезни Альцгеймера — нейроны гибнут практически одинаково, включаются очень похожие механизмы. Фундаментальными разработками, направленными на повышение жизнеспособности клеток, занимаются очень многие лаборатории в мире.

Наш собеседник — профессор, доктор биологических наук Валерий Зинченко. Он возглавляет лабораторию внутриклеточной сигнализации Института биофизики клетки РАН в подмосковном наукограде Пущино. Одна из тем, над которыми работает его команда, напрямую связана со спасением гибнущих нейронов.

Этот проект — международный, он выполняется в рамках Федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы» (Программа ERA.Net RUS PLUS Министерства образования и науки Российской Федерации, Проект 14.616.21.0039).

Совместно с российскими учеными исследования проводят коллеги из Университетского медицинского центра Гамбург–Эппендорф и Университета Вюрцбурга (Германия), а также Лёвенского католического университета (Бельгия).

— Валерий Петрович, какие фундаментальные исследования привели вас к изучению способов защиты нейронов?

— Наша лаборатория традиционно занимается изучением механизмов внутриклеточной сигнализации. Дело в том, что клетка с внешней стороны мембраны воспринимает широкий спектр химических сигналов. Это могут быть и низкомолекулярные биологически активные соединения, и довольно крупные и сложные по своей структуре биомакромолекулы. Для восприятия этих сигналов на поверхности клетки есть целая мозаика воспринимающих молекул — рецепторов. При связывании с рецептором определенной молекулы (лиганда) в клетке запускается каскад сигнальных процессов, активируются те или иные биохимические реакции. Многие заболевания как раз и происходят из-за нарушения внутриклеточных сигнальных путей, когда какая-то реакция не идет или идет не с той скоростью. Многие из таких путей уже достаточно хорошо исследованы, и связь их с некоторыми болезнями очевидна.

— А какие исследования проводятся у вас в лаборатории?

— Ранее мы исследовали механизмы передачи сигнала как в электровозбудимых клетках, например нейронах, так и в невозбудимых, в частности в жировых клетках. Нам удалось получить интересные результаты по механизмам развития диабета второго типа.

Одновременно мы продолжали исследовать внутриклеточные процессы в культивируемых нервных клетках, разработали для этого способы визуального наблюдения за состоянием нейронов в режиме реального времени. Это и позволило нам подключиться к решению проблемы защиты нейронов от гибели при ишемии.

— Термин «ишемия» широко используется, однако не все точно знают, что это такое. Поясните, пожалуйста.

— Ишемия — это состояние, в котором могут оказаться разные системы организма и разные органы, не только мозг. Допустим, происходит закупорка сосудов, и тогда прекращается доступ к нейронам или другим клеткам не только кислорода (это называется гипоксией), но еще и питательных веществ, дающих клетке энергию. Известно, что клетки могут существовать и без кислорода, используя гликолиз. Но при ишемии прекращается доступ и кислорода, и энергетических субстратов. Продолжительная ишемия неизбежно ведет к гибели или к необратимым повреждениям клеток.

При ишемии прекращается доступ в клетку и кислорода, и энергетических субстратов. Продолжительная ишемия неизбежно ведет к гибели или к необратимым повреждениям клеток

Оказалось, что гибель нейронов сопровождается реакциями, аналогичными тем, что происходят в клетках иммунной системы при воспалении. А в результате этих реакций начинают гибнуть живые нейроны, развивается лавинообразный процесс, затрагивающий обширные зоны мозга. В итоге гибнет больше нейронов, чем в самом начале ишемии. Учитывая, что этот процесс более длительный, чем начальная стадия, есть возможность, применяя фармакологию, вмешаться в развитие событий и спасти значительную часть клеток.

— Каков вклад вашей лаборатории в решении этой проблемы?

— На развитие последствий инсульта, губительных для нейронов, могут оказывать влияние сигнальные молекулы белковой природы. Наш приоритет заключается в том, что мы нашли вещество, которое может защитить нейроны от гибели при инсульте, — это белок интерлейкин, представитель целого семейства родственных белков. Нам удалось распутать сложную цепь событий в клетке, которые обусловливают защитный эффект интерлейкина. Схематически это изображено на рисунке.

Нейроны на внешней поверхности мембраны имеют молекулы — рецепторы интерлейкинов. Рецептор построен весьма сложно, и от него, от той части молекулы, которая обращена внутрь клетки, идет несколько сигнальных путей, которые в конечном итоге влияют на активность определенных генов, выполняющих защитные функции.

Однако белки или не вообще проникают в мозг через гематоэнцефалический барьер, или плохо проникают. Отсюда возникают две сопутствующие задачи: либо нужно найти эндогенный, то есть внутренний способ активации производства этих белковых молекул, либо заменить их более простыми соединениями, которые делают то же самое, имитируя действие интерлейкина на внутриклеточном уровне.

— По какому пути пошли вы?

— Мы нашли замену интерлейкинам. Можно относительно простыми низкомолекулярными веществами заставить работать необходимые сигнальные пути. Наш препарат довольно сложен по составу. Он состоит из пяти простых соединений и уже хорошо работает на культурах клеток, но мы сейчас пытаемся сделать его более эффективным. Для этого надо еще глубже понимать фундаментальные механизмы действия таких соединений. Есть возможности, которые мы еще не задействовали, позволяющие сделать протекторный эффект, предотвращающий гибель клеток, более длительным. В тот препарат, над которым мы работаем, входят как вещества экстренного действия, так и те, которые ингибируют более отдаленные негативные процессы, связанные с воспалительными реакциями. Один из вариантов композиции из взаимодополняющих веществ сейчас находится на стадии патентования. Некоторые фундаментальные аспекты этой проблемы, связанные с характером внутриклеточных процессов, все еще не ясны.

— Как возникла коллаборация с зарубежными учеными?

— Международный исследовательский коллектив предложили создать наши немецкие коллеги, которые занимались разработками, направленными на повышение жизнеспособности клеток. Они прочитали наши публикации в международных журналах и предложили нам участвовать в проекте.

— Какие эксперименты вы проводите в рамках проекта?

— Проект объединил несколько групп исследователей, которые изучают проблемы гибели нейронов на разном уровне. Наши немецкие коллеги больше сконцентрированы на физиологических экспериментах. Это значит, что они работают на целых животных. Снимают электрические характеристики мозга, делают локальную ишемию и смотрят, как меняется электрическая активность мозга. Дают определенные протекторы, как ранее исследованные, так и новые. Протектор — это вещество, которое спасает нейроны от гибели.

Мы нашли замену интерлейкинам. Можно относительно простыми низкомолекулярными веществами заставить работать необходимые сигнальные пути

Второй уровень — это молекулярная биология, когда используются микроантитела, воздействующие на тромбы и приводящие к их рассасыванию. Вообще, закупорка сосудов — очень большая проблема, инсульт часто сопровождается тромбообразованием. Создание антител, способных проникать в мозг для борьбы с тромбами, — очень перспективное направление. Иммунопрепараты на основе маленьких антител хорошо себя зарекомендовали. Однако их производство и очистка представляют собой сложную биотехнологическую задачу, такие препараты очень дороги, и пока маловероятно, что они станут доступными.

Но вернемся к нашему проекту. Его третья составляющая — работа на изолированных клетках, выделенных из мозга животных. На уровне культур или срезов мозга. Этим занимаемся мы. Почему? Потому, что такие клеточные и тканевые модели ишемии очень дешевы по сравнению даже с лабораторными животными. При этом мы можем в режиме реального времени с помощью специальных флуоресцентных маркеров наблюдать, что происходит с клеткой, с ее внутренней средой и энергетическим состоянием. Хотя мы тоже проверяем в конце концов эффект наших соединений на животных, вводя исследуемые вещества в мозг через артерию.

— Вы исследуете механизмы реакций нейронов на гипоксию и фармакологические соединения на культуре клеток животных. Думаете ли вы при этом о побочных эффектах для человека, если дело дойдет до лекарственных препаратов?

— Исследование механизмов действия потенциальных новых лекарственных соединений должно проводиться на молекулярном, клеточном уровне, в экспериментах на животных и при апробировании в клинике. Только при таком сочетании исследователей разной специализации можно выявить как новые неожиданные полезные терапевтические эффекты, так и побочные негативные последствия применения препаратов. Тут нужно тесное сотрудничество академических ученых и медиков-практиков, предоставление медикам возможности самим проводить эксперименты на животных и заниматься научной работой.

Иммунопрепараты на основе маленьких антител хорошо себя зарекомендовали. Однако их производство и очистка представляют собой сложную биотехнологическую задачу, такие препараты очень дороги и пока маловероятно, что они станут доступными

В крупных европейских исследовательских центрах сосуществуют как лечебные подразделения, так и лаборатории для доклинических испытаний на животных. Такая система организации работы существенно ускоряет путь от исследования биологического действия нового лекарства до его применения в клинике и позволяет более надежно выявить возможные побочные действия. Конечно, вероятность того, что исследуемые нами препараты будут вступать в реакции с другими компонентами клетки, образовывать комплексы с ними, не исключена. Только тщательное исследование позволит ответить на этот вопрос. Мы надеемся, что именно селективность тех веществ, действие которых мы изучаем, обеспечит минимальные побочные эффекты.

— Какие еще научные проблемы решаются в вашей лаборатории? Ваши исследования могут помочь в лечении других тяжелых болезней, к примеру эпилепсии?

— Поскольку, как уже говорилось, в основе гибели нервных клеток при разных патологиях зачастую лежат общие механизмы, сходные с воспалительными реакциями, способы фармакотерапии могут быть распространены и на другие нейродегенеративные процессы и состояния, сопровождающиеся гиперактивацией нейронов. Нас, безусловно, интересуют экспериментальные модели разных заболеваний. Речь идет о тех из них, при которых могут быть нарушены сигнальные пути, обнаруженные нами при исследовании гибели нейронов при ишемии, — об эпилепсии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера.

Здравствуйте! Меня зовут Екатерина Горлова. Работаю семейным психологом более 9 лет. Являюсь специалистом в своей области и делюсь со своими читателями своим опытом.
Материалы для сайта тщательно собирали и перерабатывали для удобства прочтения и точности всей размещенной информации.

Перед применением прочитанного — нужна обязательная консультация с профессионалами.